- 학부생 제1저자로 첨단 약동학 모델링 연구 수행…간경변 중증도별 프로포폴 체내 노출 변화 예측

- Child-Pugh 등급별 유지주입 용량 최적화 전략 제시…환자 맞춤형 정밀약물치료 가능성 확장

▲국립순천대 약학과 정희영 학부생, 정승현 지도교수

국립순천대학교(총장 이병운) 약학과 정희영 학부생이 제1저자로 참여한 간경변 환자의 프로포폴 체내 노출과 맞춤형 투여전략 연구가 약리·독성학 분야 SCIE 국제학술지 『Toxicology and Applied Pharmacology』에 최종 게재 승인됐다.

이번 연구는 국립순천대 약학과 정승현 교수가 교신 및 책임저자로 연구 전반을 총괄하고, 정희영 학부생이 제1저자로 연구를 수행했다. 특히 학부생이 환자 맞춤형 약물치료를 위한 첨단 약동학 모델링 연구에 직접 참여해 국제학술지 연구성과를 도출했다는 점에서 의미가 있다.

연구팀은 수술과 진정에 널리 사용되는 정맥마취제 프로포폴(propofol)을 대상으로 ‘생리학적 기반 약동학(PBPK·Physiologically Based Pharmacokinetic) 모델’을 구축했다. PBPK는 약물의 특성과 인체 장기의 혈류량, 조직 구성, 대사효소 등 생리학적 정보를 종합해 약물이 체내에서 어떻게 분포·대사·제거되는지를 예측하는 기법이다.

프로포폴은 빠른 마취 유도와 회복 특성으로 전신마취와 진정에 광범위하게 사용되며, 주로 간의 CYP2B6, CYP2C9, UGT1A9 등 약물대사효소를 통해 대사된다. 그러나 간경변이 진행되면 간 혈류량과 기능성 간 조직이 감소하고 혈장 단백질과 약물대사효소에도 변화가 나타나 같은 양을 투여하더라도 간기능 저하 정도에 따라 체내 약물 노출이 달라질 수 있다.

특히 기존 임상연구에서는 간경변 환자의 프로포폴 약물동태 변화에 대해 서로 다른 결과가 보고돼 왔으며, 간기능 저하 정도를 나타내는 Child-Pugh 등급에 따라 약물 노출 변화를 단계적으로 예측하고 정량적인 용량조절 전략을 제시한 연구는 제한적이었다.

연구팀은 먼저 정상 성인의 임상 약동학 자료를 활용해 프로포폴의 PBPK 모델을 구축하고, 실제 임상자료와 예측값을 비교해 모델의 예측 성능을 검증했다. 그 결과 총 체내 노출량(AUC)과 최대혈중농도(Cmax) 모두 일반적으로 PBPK 모델 평가에 활용되는 2배 이내(two-fold)의 예측 기준을 충족했다.

이어 정상인 모델에 간경변 환자의 간 혈류량과 기능성 간 조직량, 혈장 단백질, 심박출량, 신장기능, 약물대사효소 등의 변화를 단계적으로 반영해 Child-Pugh A(CP-A), B(CP-B), C(CP-C) 환자군별 PBPK 모델을 구축했다. 이 모델 역시 실제 간경변 환자의 임상자료를 적절하게 재현하는 것으로 나타났다.

시뮬레이션 결과, 간경변의 중증도가 높아질수록 프로포폴의 체내 노출이 점진적으로 증가하는 경향이 확인됐다. 이는 간기능 저하에 따른 간 혈류와 기능성 간 조직의 변화, 프로포폴 대사능 감소 등이 복합적으로 작용해 약물의 체내 제거와 노출에 영향을 미칠 수 있음을 정량적으로 보여준다.

연구팀은 이를 토대로 정상인과 유사한 약물 노출 수준을 유지하기 위한 Child-Pugh 등급별 유지주입 용량 최적화 전략도 탐색했다. 그 결과 CP-A 환자군은 별도의 조정 필요성이 크지 않은 것으로 예측된 반면, CP-B 환자군은 약 6~7%, 중증인 CP-C 환자군은 약 12~14% 유지주입 속도를 낮출 경우 정상인과 유사한 프로포폴 노출 수준에 접근하는 것으로 예측됐다.

또한 민감도 분석을 통해 프로포폴의 체내 노출과 제거에 영향을 미치는 주요 약물·생리학적 요인을 평가해, 간질환의 중증도에 따른 약물 노출 변화에 어떤 요인들이 영향을 미치는지를 정량적으로 분석할 수 있는 기반을 마련했다.

이번 연구는 약물의 특성과 장기별 생리학적 특성, 혈류, 단백결합, 약물대사효소 등을 종합한 PBPK 모델을 활용해 간경변 환자의 프로포폴 체내 변화를 중증도별로 정량적으로 분석하고, 이에 따른 유지주입 용량 최적화 가능성을 제시했다는 데 의미가 있다. 특히 임상시험 수행이 상대적으로 제한적인 중증 간질환 환자군에서도 가상환자 시뮬레이션을 통해 약물 노출과 투여전략을 사전에 탐색할 수 있어 향후 모델 기반 정밀약학(Model-Informed Precision Dosing) 연구로 확장될 가능성을 제시했다.

정승현 교수는 “간경변 환자는 간 혈류와 기능성 간 조직, 약물대사효소 등 여러 생리적 요인이 동시에 변화하기 때문에 간기능 정도에 따른 프로포폴 노출을 정량적으로 이해하는 것이 중요하다”며 “이번 연구는 이러한 복합적인 변화를 PBPK 모델에 통합해 Child?Pugh 등급별 프로포폴 체내 노출 변화를 예측하고, 이를 기반으로 유지주입 용량의 최적화 가능성을 탐색했다는 데 의미가 있다”고 말했다.

이어 “앞으로도 PBPK 모델을 비롯한 기전적 약동학 모델링 기술을 활용해 다양한 특수 환자군에서 약물의 체내 동태와 안전성을 정량적으로 예측하고, 환자 맞춤형 정밀약물치료 전략 개발로 연구를 확대해 나가겠다”고 밝혔다.

논문게재정보: Hee-Yeong Jeong, Chi-Ho Lee, Ji-Hun Jang, Seung-Hyun Jeong, Physiologically based pharmacokinetic modeling of propofol: Impact of liver cirrhosis on systemic exposure and model-informed dose optimization according to Child?Pugh classification, Toxicology and Applied Pharmacology, 2026, 118016, https://doi.org/10.1016/j.taap.2026.118016.