- 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델로 간기능 저하에 따른 디아제팜 체내 노출 증가 정량 예측

- Child-Pugh 등급별 용량 최적화 가능성 제시…정밀약물치료 연구 기반 마련

▲국립순천대 약학과 장유진 학부생(왼쪽)과 정승현 교수

국립순천대학교(총장 이병운)는 약학대학 약학과 장유진 6학년 학부생이 제1저자로 참여한 간경변 환자의 디아제팜(diazepam) 체내 노출 및 맞춤형 투여전략 연구가 약리학 분야 SCIE 국제학술지 Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology에 최종 게재 승인됐다고 밝혔다. 정승현 약학과 교수가 교신 및 책임저자로 연구를 총괄했다.

이번 연구는 생리학적 기반 약동학(Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK) 모델을 활용해 간기능 저하에 따른 디아제팜의 체내 약물동태 변화를 정량적으로 예측하고, 간경변 중증도에 따른 용량조절 가능성을 분석한 연구다. 특히 학부생이 환자 맞춤형 약물치료를 위한 정량적 약동학 모델링 연구를 수행해 국제학술지 연구성과로 연결했다는 점에서 의미가 있다.

디아제팜은 불안장애, 경련, 근육경련, 진정 및 알코올 금단 증상 등에 사용되는 장시간형 벤조디아제핀계 약물로, 주로 간에서 대사된다. 간경변 환자는 기능성 간 조직 감소와 간 혈류 및 약물대사효소 변화 등으로 약물 제거가 지연되고 체내 노출이 증가할 가능성이 있어 간기능에 따른 약물동태를 정량적으로 파악하는 것이 중요하다.

연구팀은 건강한 성인의 임상 약동학 자료를 바탕으로 디아제8팜 PBPK 모델을 구축한 뒤, 간경변에서 나타나는 생리·생화학적 변화를 반영해 Child-Pugh A(CP-A)와 Child?Pugh B(CP-B) 환자군으로 모델을 확장했다.

시뮬레이션 결과 디아제팜 5 mg을 하루 두 차례 반복 투여했을 때 정상상태의 총 체내 노출량(AUCτ,ss)은 건강인 대비 CP-A 환자에서 약 43.6%, CP-B 환자에서 약 72.6% 증가하는 것으로 예측됐다. 이를 통해 간기능 저하가 심할수록 동일한 용량에서도 디아제팜의 체내 노출이 단계적으로 증가할 가능성을 정량적으로 확인했다.

연구팀은 건강인과 유사한 약물 노출 수준을 유지하기 위한 모델 기반 용량 최적화 시뮬레이션도 수행했다. 그 결과 CP-A와 CP-B 환자에서 각각 기존 용량 대비 약 30%, 42% 감소한 수준이 모델상 추정됐다. 다만 연구팀은 해당 결과가 실제 환자에게 곧바로 적용할 수 있는 임상 처방기준이 아니라 PBPK 모델을 이용한 탐색적 추정치로, 향후 독립적인 임상자료를 통한 추가 검증이 필요하다고 설명했다.

이번 연구는 실제 임상시험 수행이 어렵고 환자 간 변이가 큰 간질환 환자군에서 가상환자 시뮬레이션을 활용해 질환 중증도에 따른 약물 노출 변화를 예측하고, 환자 맞춤형 용량조절 가능성을 탐색했다는 데 의미가 있다. 향후 모델 기반 정밀투여(Model-Informed Precision Dosing) 연구로 확장할 수 있는 정량적 기반도 제시했다.

정승현 교수는 “이번 연구에서는 간경변에 따른 복합적인 생리·생화학적 변화를 PBPK 모델에 통합해 Child-Pugh A와 B 환자에서 디아제팜의 체내 노출 변화를 정량적으로 예측하고 질환 중증도에 따른 차등적인 용량조절 가능성을 탐색했다”며 “이번에 제시한 용량조절 수치는 즉각적인 임상 처방기준이 아니라 향후 임상연구 설계와 환자 맞춤형 투여전략 수립을 위한 정량적 근거라는 데 의미가 있다”고 말했다.

이어 “앞으로도 PBPK 모델을 비롯한 기전적 약동학 모델링 기술을 활용해 다양한 특수 환자군에서 약물의 체내 동태를 정량적으로 예측하고, 환자별 안전성과 치료효과를 함께 고려하는 모델 기반 정밀약물치료 연구로 확대해 나가겠다”고 밝혔다.

▲논문게재정보: Yu-Jin Jang, Chi-Ho Lee, Ji-Hun Jang, Seung-Hyun Jeong, Physiologically based pharmacokinetic modeling of diazepam: quantitative assessment of hepatic impairment and model-informed dose optimization in patients with liver cirrhosis. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2026). https://doi.org/10.1007/s00210-026-05925-2